科技日報記者 張夢然

《細(xì)胞》雜志8日發(fā)表了一項(xiàng)新研究：西班牙基因組調(diào)控中心團(tuán)隊(duì)利用生成式人工智能（AI），設(shè)計出一種合成DNA序列，可作為“基因開關(guān)”，控制哺乳動物特定細(xì)胞中的基因表達(dá)。這一進(jìn)展堪稱合成生物學(xué)領(lǐng)域的一個里程碑。

這項(xiàng)技術(shù)可根據(jù)特定需求，從零開始“創(chuàng)作”自然界中不存在的DNA片段。團(tuán)隊(duì)訓(xùn)練AI模型預(yù)測合適的DNA字母組合（A、T、C、G），以實(shí)現(xiàn)特定細(xì)胞類型中的基因表達(dá)模式。例如，可以讓干細(xì)胞開啟某個基因，從而發(fā)育成紅細(xì)胞而不是血小板。隨后，研究人員將這些約250個字母長度的DNA片段合成出來，并通過病毒載體導(dǎo)入細(xì)胞中。

為驗(yàn)證其有效性，團(tuán)隊(duì)讓AI設(shè)計激活熒光蛋白基因的DNA序列，并將其插入小鼠血細(xì)胞基因組的隨機(jī)位置。結(jié)果顯示，基因表達(dá)完全符合預(yù)期，證明AI設(shè)計的合成增強(qiáng)子功能正常。

在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，許多疾病源于特定細(xì)胞中基因表達(dá)異常，而傳統(tǒng)方法只能依賴自然界已有的DNA調(diào)控元件，如增強(qiáng)子進(jìn)行干預(yù)。但增強(qiáng)子種類有限，難以滿足復(fù)雜的治療需求。

借助AI，科學(xué)家可以創(chuàng)造出“基因開關(guān)”。這些人工增強(qiáng)子能被精確設(shè)計成只在特定細(xì)胞中起作用的“開/關(guān)”模式，從而大幅減少對健康細(xì)胞的副作用。這種精準(zhǔn)調(diào)控對于開發(fā)新一代基因療法至關(guān)重要。

不過，要訓(xùn)練這樣的AI模型并不容易，與增強(qiáng)子相關(guān)的高質(zhì)量數(shù)據(jù)一直匱乏。為此，團(tuán)隊(duì)在過去5年中開展了超過64000次實(shí)驗(yàn)，構(gòu)建了迄今為止最大的血細(xì)胞合成增強(qiáng)子數(shù)據(jù)庫。他們測試了38種不同轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)排列和強(qiáng)度，并追蹤每種增強(qiáng)子在血細(xì)胞發(fā)育7個階段中的活性變化。

研究還發(fā)現(xiàn)了一些有趣的現(xiàn)象：雖然大多數(shù)增強(qiáng)子像“音量旋鈕”一樣調(diào)節(jié)基因活性，但也有一些組合表現(xiàn)出“負(fù)協(xié)同效應(yīng)”——即原本單獨(dú)促進(jìn)基因表達(dá)的兩個因子，共同出現(xiàn)時反而抑制了基因活動。這種非線性關(guān)系為理解基因調(diào)控提供了新視角。

這一成果為未來個性化醫(yī)療和精準(zhǔn)基因治療打開了新的大門。